An article in the Spanish Cystic Fibrosis Federation’s journal featuring TAT-CF

El proyecto TAT-CF aspira a tratar el origen de la FQ para todas las mutaciones

Entrevistamos al Dr. Roberto Quesada, profesor titular del Departamento de Química de la Universidad de Burgos y coordinador científico del proyecto europeo TAT-CF “Nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de la fibrosis quística basados en pequeñas moléculas transportadoras de aniones”.

La Fibrosis Quística está causada por una mutación genética en el gen CFTR, que afecta a una proteína encargada del transporte de aniones como cloruro y bicarbonato a nivel celular, lo que afecta a diversos órganos como pulmones, páncreas, hígado e intestino, provocando la acumulación de moco en estas zonas. La idea de la que parte el proyecto de investigación TAT-CF (https://tat-cf.eu) es el desarrollo de compuestos químicos capaces de sustituir la deficiente actividad de transporte de estos aniones de la proteína CFTR. Al suplir la acción de la proteína a nivel celular se estaría luchando contra el origen de la enfermedad. Además, esta estrategia sería a priori aplicable a todas las personas con FQ independientemente de la mutación genética que presenten. Este proyecto, coordinado por la Universidad de Burgos, está financiado por la Comisión Europea en el marco del programa Horizonte 2020 de apoyo a la I+D+i y cuenta con un presupuesto global de casi 4,6 millones de euros. Finaliza este mes de diciembre, tras 36 meses de investigación.

¿Cuáles son los objetivos del proyecto?

El objetivo principal del proyecto TAT-CF es el desarrollo preclínico de nuevos e innovadores medicamentos basados en pequeñas moléculas sintéticas. La capacidad de estos compuestos para transportar iones como el cloruro o el bicarbonato a través de la membrana de las células permitiría sustituir la deficiente actividad del gen CFTR. Esto representa un camino inexplorado en el tratamiento de la FQ y un cambio de paradigma con respecto a las estrategias actuales en busca de una cura para la FQ. Para lograrlo, se cuenta con un equipo multidisciplinar, abarcando campos que van desde la investigación básica hasta el desarrollo farmacéutico de nuevas fórmulas, pasando por estudios celulares y con animales que permitan evaluar la eficacia de las moléculas sintetizadas.

¿Qué resultados han conseguido hasta el momento?

Dentro del proyecto se han sintetizado más de 200 moléculas pertenecientes a distintas familias de compuestos. Estas moléculas han sido caracterizadas mediante diversas técnicas para evaluar la eficiencia de cada una de ellas para mover aniones a nivel celular. Adicionalmente, se ha analizado su toxicidad en diversas líneas celulares y su capacidad para actuar como agentes antibacterianos. De todos estos compuestos estudiados, se han terminado seleccionando 2 como los más prometedores debido a sus buenas propiedades como transportadores de aniones y su baja toxicidad, estos compuestos muestran eficacia en preparativas celulares in vitro.

¿Qué queda por hacer?

El proyecto está en la recta final y actualmente se están completando los estudios en animales, que nos darán una idea de la toxicidad, biodistribución (cómo son absorbidos, distribuidos y metabolizados por el organismo) y eficacia. Los resultados que tenemos hasta la fecha son prometedores y la idea es continuar con nuevos proyectos que nos permitan avanzar en la investigación y llegar a realizar estudios en humanos.

Si alguna molécula mostrase efectividad, ¿qué más pasos habría que dar hasta su comercialización? ¿En cuánto tiempo podría estar en el mercado?

Cuando se habla de la investigación de un nuevo fármaco, el proceso de desarrollo es largo y tiene que pasar por distintas fases que demuestren que el nuevo medicamento reúne los requisitos de eficacia, seguridad y calidad exigidos para su comercialización y administración en personas. De forma general, la nueva molécula debe pasar por una fase preclínica (estudios previos con células y animales), una fase clínica (estudios en humanos) y la fase de aprobación y registro, pudiendo transcurrir entre 10 y 15 años hasta que el medicamento llegue al mercado. Los estudios planteados en el proyecto abarcan los primeros estadios de investigación, que validan la hipótesis terapéutica que se propone. A partir de aquí hay que completar estudios en animales que permitan empezar la fases clínicas de desarrollo que validen su actividad terapéutica en humanos, los cuales se prolongarán varios años más hasta que el tratamiento pueda ser utilizado.

¿Podríamos hablar de “cura” para la Fibrosis
Quística?

Es muy pronto para hablar de cura para la Fibrosis Quística. Si realmente los resultados finales obtenidos en este proyecto de investigación son positivos, tal y como esperamos, tendremos que continuar estudiando su efecto en humanos. Hay que tener en cuenta que de los compuestos que pasan a la fase del desarrollo clínico, menos del 10% llega a ser aprobado, según datos de la FDA. En cualquier caso, nuestro proyecto no conduciría a una “cura” sino a un medicamento que normalizaría el funcionamiento del tejido epitelial, de tal manera que su uso continuado permitiría una mejora especialmente de la condición del aparato respiratorio, nuestro principal objetivo.

¿Qué hará diferente a estas móleculas
frente a los medicamentos nuevos que están surgiendo (Kalydeco, Orkambi, Symkevi…)?

Los medicamentos y combinaciones de medicamentos que están siendo aprobados para su uso muestran una eficacia que depende de forma muy importante de la mutación concreta que presenta el paciente. Como se ha indicado anteriormente, si se valida la idea inicial del proyecto, estas moléculas permitirían tratar el origen de la enfermedad y, por tanto, la terapia sería aplicable a los pacientes con FQ independientemente del tipo de mutación que posean. Esto es especialmente relevante en pacientes que tienen mutaciones que resultan en una ausencia total de proteína y para los que la estrategia actual de desarrollo de potenciadores/
correctores de CFTR no tiene eficacia.

Al tratarse de una investigación realizada con fondos europeos y mayormente públicos, ¿cree que en el supuesto de que una de estas moléculas llegue al mercado tendría unos precios tan privativos y sería tan difícil incluirla en el Sistema Nacional de Salud como está ocurriendo con Orkambi y otros medicamentos dependientes de mutación?

El precio final de un medicamento es difícil de prever y depende mucho de decisiones empresariales de las compañías farmacéuticas que realizan y financian las fases clínicas que conducen a su aprobación. La inversión realizada a través de este proyecto representa una cantidad muy pequeña comparada con el coste global de llevar un medicamento al mercado. Hay que tener en cuenta también que lo más importante es la relación coste/eficacia, que es lo que determina su inclusión en el Sistema Nacional de Salud.

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